هنگامى که بر آگاهى هاى روز افزون دانشمندان از دستگاه ایمنى بدن، وظایف بیشمار خرد و کلان و عوامل دخیل در آن _ به ویژه از نقطه نظر مولکولى- دقت بیشترى بنماییم، این میدان از پژوهش، بیش از پیش اهمیت حیاتى خود را نشان مى دهد. البته از این منظر در مورد سرطان، داستان پیچیده تر و برخورد اساسى با آن دشوارتر به نظر مى رسد. زیرا در سرطان به عنوان یک بیمارى ژنتیکى عامل هاى بیمارى زا در واقع همان سلول هاى سرکش آدمى هستند که از موارد استثنایى که بگذریم در برابر عامل هاى دستگاه ایمنى _ پادتن ها و گویچه هاى سفید خون- از خود مقاومت نسبى نشان مى دهند. هر چند که بسیارى از تومورها، پادگن هایى غیرطبیعى مى سازند، (که مى توان آنها را کمابیش در شمار مواد بیگانه براى بدن به حساب آورد و انتظار مى رود که مورد حمله عوامل دستگاه ایمنى قرار گیرند)، اما از آنجا که ریشه درونى دارند، پاسخ دستگاه ایمنى، در مبارزه بدن با خودش، پاسخى ضعیف محسوب مى شود.
«در مسیر درمان سرطان، دانشمندان در حال صعود از پله هاى ترقى هستند. ما در دورانى سرشار از وعده هاى بزرگ به سر مى بریم.»
دکتر فیلیپ لوینگستن
• درمان هاى ترکیبى
از هنگام تشخیص اولیه، اکثر تومورهاى سفت را مى توان روى میزان و وسعت پیشرفت آنها رده بندى کرد. به طور معمول، تومورهاى کوچک را که به گره هاى لنفى یا دیگر نقاط دور گسترش نیافته اند، تومورهاى مرحله یک مى نامند. تومورهاى مرحله دو و مرحله سه پیشرفته بوده، اندازه اى بزرگتر داشته و به گره هاى لنفى فراوانى توسعه یافته اند. تومورهاى مرحله چهار از نقطه نظر پیشرفت به نقطه اى رسیده اند که در نقاط دیگر بدن، به سهولت مى توان متاستاز آنها را مشاهده کرد.
پزشکان از شیوه هاى جراحى یا پرتودرمانى براى نابودى تومورهاى مراحل اولیه و در محل هاى نخستین و در صورت ضرورت در گره هاى لنفى مجاور آنها استفاده مى کنند. اگر چه درمان سرطان هاى مراحل بینابینى، اغلب نسبتاً موفقیت آمیز است اما در شمار زیادى از مبتلایان به دلیل عدم امکان برداشت تمام سلول هاى تومورى، تومور پس از چندى، دوباره شکل مى گیرد.
متخصصان، براى مبتلایان به مراحل بینابینى سرطان، به طور فزاینده از درمان هاى ترکیبى و تعدیلى متنوع استفاده مى کنند. این شیوه از درمان، هماهنگ و منسجم، همکارى گروهى از متخصصان در میدان هاى مختلف به ویژه سرطان شناس، جراح، آسیب شناس و رادیوبیولوژیست را مى طلبد.
جراحى یا پرتودرمانى و به دنبال آن شیمى درمانى، معمولى ترین شیوه از درمان هاى ترکیبى سرطان محسوب مى شود. در حال حاضر، درمان سرطان پستان احتمالاً بهترین نمونه از این شیوه درمان است. برداشت تومور همراه با مختصرى از بافت هاى پیرامونى آن توسط جراحى (روشى که به نام Lumpectomy خوانده مى شود) همراه با پرتودرمانى و دارو درمانى، ضمن آنکه میزان پیشرفت درمان سرطان پستان را به طرز قابل توجهى بهبود بخشیده است، در اکثر موارد برداشت پستان را غیرضرورى کرده است. راهکارهاى مشابه، درمان سرطان کولوکتال و شمارى از سرطان هاى استخوان و بافت هاى نرم را نیز ارتقا داده است.
در شکل جدیدترى از درمان هاى ترکیبى و تعدیلى که القاى شیمى درمانى (Induction chemotherapy) نامیده مى شود، شیوه عمل به این صورت است که ابتدا شیمى درمانى و در پى آن جراحى و پرتودرمانى مورد استفاده قرار مى گیرد. این روش به متخصصان امکان مى دهد تا با مشاهده سرعت کوچک شدن و تحلیل رفتن تومور اولیه، اثر بخشى داروها را ارزیابى کنند.
شیمى درمانى القایى امکان درمان سلول هاى تومورى را که در سراسر بدن گسترش یافته اند (Systemic micrometastases)و با احتمال فراوان، در اوایل رخداد متاستاز ارائه کرده است. در برخى موارد، این شیوه موجب کاهش یا حتى حذف عمل جراحى جهت برداشت اندام مورد نظر شده است. براى نمونه، مبتلایان به سرطان هاى پیشرفته سر و گردن که به شیوه سنتى (توسط روش هاى جراحى و پرتودرمانى)، مورد درمان قرار مى گیرند، اغلب درمان نمى شوند و مواردى هم که زنده مى مانند، قادر به تکلم نیستند. در صورتى که شیمى درمانى القایى و در پى آن پرتودرمانى مى تواند علاوه بر میزان ماندگارى مشابه، مشکل مورد اشاره روش سنتى را نیز نداشته باشد. شیمى درمانى القایى براى درمان موفقیت آمیز سرطان هاى ریه و مثانه مورد استفاده قرار گرفته است و در مورد مثانه، اغلب نیازى به برداشت آن نیست.
هورمون درمانى القایى و در پى آن پرتودرمانى یا جراحى، نیز به میزان بالایى در درمان سرطان پروستات موثر است.
هورمون درمانى، نوع دیگرى از دارو درمانى است که براى سرطان هاى مشخص مشتمل بر غده هاى پستان و پروستات که توسط هورمون هاى جنسى تنظیم مى شوند، کاربرد دارد. این شیوه، گاهى غیرموثر است زیرا تومورهاى پستان و پروستات مى توانند واجد شمارى از سلول هاى مستقل از هورمون باشند و در نتیجه بى اعتنا به نقش درمانى هورمون، به رشد بى رویه خود ادامه دهند.
شیمى درمانى یا هورمون درمانى را مى توان همزمان با جراحى یا پرتودرمانى نیز به کاربرد. این روش که به شیمى _ پرتودرمانى توامان، (Concomitant Chemoradiotherapy)شناخته مى شود، براى درمان تومورهایى که به هر یک از روش هاى جراحى یا پرتودرمانى به تنهایى، پاسخ ضعیفى مى دهند (مشتمل بر تومورهایى که به احتمال بسیار زیاد زنده مانده یا از پیش، متاستاز داده اند)، از ارزش ویژه اى برخوردار است. به طور نمونه، درمان سرطان مرى با این شیوه از درمان _ و در مقایسه با روش پرتودرمانى به تنهایى – به مراتب موفقیت آمیزتر بوده است. اضافه شدن شیمى درمانى در این موارد، احتمال برگشت دوباره سرطان به آن ناحیه یا توسعه در برخى از اندام هاى دیگر را کاهش مى دهد.
• ایمنى درمانى
در زمینه درمان سرطان، دانشمندان به طور مستمر و فزاینده براى بیش از سه دهه پیرامون ایمنى درمانى یا واکسن درمانى تلاش کرده اند. از آنجا که ایمنى یک واکنش سیستمیک است، از توان بالقوه براى حذف تمام سلول هاى سرطانى در بدن فرد مبتلا برخوردار است. مشکل مهم در این روش، آن است که سیستم ایمنى همواره قادر به تشخیص سلول هاى سرطانى و حمله به آنها نیست. در واقع، بسیارى از تومورها ترتیبى مى دهند تا از تعقیب ایمنى، مخفى و در امان بمانند. لازم به ذکر است پژوهش هاى اخیر در ایمنى شناسى پایه، ابزارهایى را در دسترس قرار داده است که به کمک آنها بتوان اینگونه سرطان ها را از وضعیت مخفى در آورد. به طور ویژه، هم اکنون این امکان وجود دارد که با برچسب دار کردن سلول هاى سرطانى توسط ژن هاى مشخص، این سلول ها در معرض مشاهده سیستم ایمنى قرار گیرند. در چنین شرایطى، سیستم ایمنى در اکثریت موارد مى تواند حتى سلول هاى سرطانى را که برچسب دار نشده اند، شناسایى کند. از جمله راهبردهاى ژن درمانى که در سطح وسیعى مورد آزمون قرار گرفته است تعدیل سلول هاى سرطانى فرد مبتلا با ژن هاى رمزدهنده سیتوکین ها (Cytocins) است. روش کار به این ترتیب است که ابتدا سلول هاى تومورى فرد مبتلا برداشت مى شود و سپس به درون آنها ژن هاى سازنده سیتوکین ها (مانند اینترلوکین -۲ عامل رشد سلول (Interleukin-2=IL2) یا فعال کننده سلول دارینه اى (Dendrita) به نام عامل تحریک کننده کلنى گرانولوسیت- ماکروفاژ (CGMCSF) وارد مى شود. در مرحله بعد، سلول هاى تومورى تغییر یافته به پوست یا ماهیچه فرد مبتلا – جایى که با ترشح سیتوکین ها توجه سیستم ایمنى را جلب کنند- برگشت داده مى شود. به لحاظ نظرى، سلول هاى تغییریافته در محل قرار گرفته، باید به شکلى شدید، فعالیت سیستم ایمنى را موجب شوند. به علاوه، سلول هاى فعال شده که اینک به سلول هاى سرطانى تغییر یافته اند، بتوانند با گردش در سراسر بدن تومورهاى دیگرى را مورد حمله قرار دهند. در موارد مشخصى، مشاهده شده است که واکسن هاى تومورى، ظاهراً ژن هاى تعدیل یافته سیستم ایمنى را در حضور سرطان، بیدار مى کنند. اگر چه که عمده این مشاهدات بالینى، هنوز در سطح مقدماتى است. در اکثر موارد، پاسخ هاى مبتلایان به این درمان ها، به طور دقیق با پاسخ هاى درمان هاى مرسوم، مقایسه نشده است. به علاوه، الگوى پاسخ قابل پیش بینى نبوده و از تومورى به تومورى دیگر و حتى در بین مبتلایان به سرطان مشخصى، تفاوت نشان داده است.
سیتوکین ها (یاهورمون هاى تنظیم کننده دستگاه ایمنى بدن) در اواخر دهه ،۱۹۷۰ کشف شدند و از جمله نوعى سیتوکین به نام اینترکولین ۲ کشف شد که دستگاه ایمنى بدن از آن براى تکثیر گویچه هاى سفید استفاده مى کند. پژوهشگران ژن هاى مربوط بهIL-۲ و عامل نکروز تومورى (Tumor Necrosis Factorت= TNF) را با سلول هاى تومور بیمار ترکیب کرده و دوباره آنها را به بدن بیمار تزریق مى کنند.
• واکسن هاى ضد سرطان
در روش هاى ایمنى مبارزه با سرطان، اگر پژوهشگران بتوانند با استفاده از روش هاى صحیح، پادگن هاى دقیق مربوط به هر تومور را تولید کنند، مبارزه اساسى با سرطان و پیشگیرى از ایجاد تومورهاى ثانوى به پیشرفت قابل ملاحظه اى دست خواهد یافت. البته مى دانیم که سالیان طولانى است که به کمک واکسن ها، وارد کردن شکل هاى بى ضرر اما قابل تشخیص پادگن ها به بدن افراد و قرار دادن آنها در معرض دستگاه ایمنى بدن، خطر بسیارى از بیمارى ها مانند آبله، آدمى را تهدید نمى کند. اما سرطان، با عنایت بر ماهیت پیچیده آن چیز دیگرى است و تهیه واکسن موثر بر علیه آن، کار ساده اى به حساب نمى آید. هر چند که پژوهشگران واکسن هاى متعدد احتمالى سرطان را آزمایش کرده اند و موفقیت قابل ملاحظه اى را به دست نیاورده اند اما در هر حال با امیدوارى به راه خود ادامه داده اند. به قول دکتر فیلیپ لوینگستن از مرکز سرطان شناسى مموریال اسلون کترینک در نیویورک: «دانشمندان، در این دانش در حال صعود از پله هاى ترقى هستند. ما در دورانى سرشار از وعده هاى بزرگ به سر مى بریم.» دکتر دونالد مورتون از مؤسسه سرطان جان وین در سانتامونیکاى کالیفرنیا، بیش از سه دهه از عمر خود را صرف تهیه واکسن براى مبتلایان به ملانوم کرده است. اگر چه شکل اصلاح شده واکسن مورتون، براى ده ها بیمار مورد استفاده قرار گرفته است در مجموع چندان امیدوارکننده نبوده است، اما در مواردى نتایج بسیار نوید بخش بوده است.
شناسایى و تعیین دقیق تاثیر یکایک پادگن هاى تومورى بر دستگاه ایمنى فرد، از جمله مهمترین چالش هاى موجود در طراحى واکسن درمانى هاى مطلوب به حساب مى آید. تلاش در این راستا به سرعت در حال انجام است. اکثریت بالایى از متخصصان سرطان هاى گوناگون نیازمند واکسن هاى متفاوت هستند. هرچند که معدودى از پژوهشگران تصور مى کنند که سلول هاى سرطانى پادگنى دارند که مخرج مشترک آنها به حساب مى آید، نظریه اى که البته طرفداران فوق العاده اندکى دارد.
طراحى واکسن هاى ملانوم ترکیبى و آزمایش آن روى حیوانات الگو پاسخ ایمنى شدیدى را برانگیخته و موفقیت آمیز بوده است.
ملانوم که با روش هاى معمول غیرقابل درمان است، سلول هاى آن، تعدادى از پادگن هاى متمایز را از خود نشان مى دهند و براى ایمنى درمانى، سرطان مناسبى است. هرچند که پژوهش هاى پژوهشگران در زمینه واکسن درمانى، تنها به این سرطان محدود نبوده و شمارى دیگر از سرطان ها را نیز شامل مى شود، که از جمله آن واکسن اسپرینگر است که توسط دکتر اسپرینگر براى سرطان پستان طراحى شده است و تا کنون استفاده از آن در شمارى از بیماران موفقیت آمیز بوده است.
با وجود آنکه تومورها از بافت هاى بدن مشتق مى شوند، پادگن هاى حاصله از سلول هاى تومورى، براى سیستم ایمنى به عنوان مولکول هاى بیگانه شناخته مى شود و سیستم ایمنى مى تواند این سلول ها را شناسایى کرده، از رشد آنها جلوگیرى کرده یا آنها را از بین ببرد. این نوع ایمنى، ایمنى سلولى خوانده مى شود. در این راستا، به منظور افزایش پاسخ هاى ایمنى میزبان به تومورها و ابداع شیوه اى مناسب براى درمان سرطان، پژوهش هاى مهمى در ایمنى شناسى و سرطان شناسى صورت گرفته یا در دست انجام است، که استفاده از واکسن ها از جمله راهکارهاى مهم براى درمان سرطان به حساب مى آید.
القاى یک پاسخ سیستمیک توسط واکسن در برابر سلول تومور، از مهمترین نکات بالینى درباره واکسن هاى ضدتومورى است. اما مشکل عمده در مسیر طراحى این واکسن ها آن است که اکثر تومورها توان تولید پادگن هاى فراوان و متنوع را دارا هستند که هنوز به طور کامل شناخته نشده اند. هنگامى که سیستم ایمنى یک جانور با پادگن جدیدى مواجه مى شود، به تمام سطح پادگن پاسخ داده نمى شود، بلکه تنها به شاخص هاى ویژه اى از پادگن واقع در نواحى مشخصى از سطح آن که اپى توپ (epitop) نامیده مى شود، پاسخ داده مى شود، از آنجا که یک پروتئین پادگنى مى تواند داراى اپى توپ هاى متعددى باشد، تشکیل پادتن هاى مختلف را القا مى کند. در کاربردهاى فراوانى که پادتن ها دارند، در اختیار داشتن یک گونه منفرد از پادتن ضرورى است.
چنین پادتن هایى، مونوکلونال (Monoclonal antibody) یا به اختصار AMB خوانده مى شوند و توسط فناورى هیبریدوما (hybridoma) به راحتى مى توان آنها را به طور خالص تولید کرده و در زمینه هاى متعدد از کیت هاى تشخیص گرفته تا درمان سرطان و تخلیص پروتئین به کاربرد.
MAB ها به دلیل اختصاصى بودن، خلوص بالا، سازگارى، یکنواختى و سرعت در سطح گسترده مورد استفاده قرار گرفته اند. اگر چه که تولید گویچه هاى سفید از بین برنده تومورها، پرتودرمانى جهت گیرى شده یا شلیک پادتن هاى رادیواکتیو به عنوان «گلوله جادویى» به سلول سرطانى و انهدام آنها، و تهیه واکسن کارآمد براى تحریک دستگاه دفاعى بدن به منظور شناسایى دقیق سلول هاى سرطانى و نابودى آنها، از راهکارهاى جدى در درمان سرطان محسوب مى شوند، اما هم اینک و در عمل، ایمنى درمانى سرطان با چالش هایى متعدد مواجه است، اگرچه چشم انداز آن بسیار نویدبخش است.
در یک جمع بندى کوتاه آنچه به روشنى مى توان گفت آن است که بشر در آستانه وارد شدن به عصر جدیدى از درمان سرطان قرار دارد، به ویژه که در دهه هاى آینده، در میدان مبارزه با سرطان، به ویژه با استفاده از روش هاى ژنتیک مولکولى، ایمنى درمانى نیز به نوبه خود چهره پزشکى را دگرگون خواهد ساخت.
