پتانسیل غشایی فیبر ماهیچه باید بین پتانسیل های تعادلی cl- (در غشاء سطحی) و k+(در غشاء توبولی) متعادل گردد.
از طریق مطالعه ی بزمیوتونی بود که “لیپکی” و “بریانت” توانستند یک نفوذ ناپذیری cl-(ناتراوایی) مشابهی را در ماهیچه های بیماران تشخیص دهند که به خاطر اختلال ژنتیکی مادرزادی میوتونی بود.
اختلال بسیار جالب و مشابهی در موش ها وجود داشت که توسط یک ژن جهشی ایجاد می شد و حیوانات کاملا فلج می شدند. این وضعیت با نام کژزادی (بد شکلی) ماهیچه ای شناخته می شود.
فیزیولوژی عملی
کانال Na+ می تواند توسط عوامل متعددی تحت تاثیر قرار گیرد و این کانال و دیگر کانال ها می توانند به خاطر اختلالات ارثی دچار نقص شوند.
کانال های Na+ توسط بی حسی موضعی و سموم بیولوژیکی مسدود می شوند سالهاست که این مساله مشخص شده که وقتی کوکائین در اعصاب پیرامونی و یا در غشاء مخاطی استفاده شود می تواند موجب بی حسی و فلجی شود. مشتقات کوکائین مثل پروکائین و زیلوکائین، به عنوان بی حس کننده های موضعی به کار برده می شوند و اثرشان از طریق مسدود نمودن کانال های Na2+ایجاد می شود. اگر چه این عوامل قوی هستند اما اثر کمتری نسبت به بعضی از سموم به طور طبیعی ایجاد شونده دارند که می توانند موجب مرگ شوند. تترودوتوکسین (TTX) توسط یک ماهی پف کننده ی ژاپنی ترشح می شود. اثرات سمی آن توسط چینی ها شناخته شده بود و در دارونامه گیاهی خود آن را “پن تی سو” (pen-t’so) می نامیدند (این دارونامه در زمان امپراطور شن نونگ نوشته شد). یکی از قربانیان ماده ی سمی TTX، دریانوردی به نام کاپیتان جیمز کوک بود که خوشبختانه نجات یافت و امکان محاسبه ی میزان فلج و از دست رفتن حس که به آن گرفتار شده بود را میسر کرد.
ساکسی توکسین (STX) دیگر مسدود کننده ی کانال Na+ استکه توسط نوعی جلبک دریایی ترشح می شود با نام “گونیالوکس کاتانلا”. وقتی که جلبک ها در دریا زیاد می شوند یک “جریان قرمز” ایجاد می کنند و باعث هجوم حلزون های صدف دار می شوند وقتی که توسط حلزون ها خورده می شوند موجب فلج و مرگ می شود. باتراکاتوکسین، نیز موجب فلج شدید می شود که در پوست یک قورباغه جنوب آمریکا ترشح می گردد. دیگر مواد سمی که موجب اختلال در کانال های Na+ از طریق باز نگهداشتن آن ها می شوند نیز می توانند کشنده باشند. بنابراین نیش دم عقرب و ترشح بزاق روی می دهد. بی حسی و انقباض ماهیچه ای ایجاد می شود و همراه با بی قراری و افزایش تنگی نفس می باشد و درد در شکم و قفسه ی سینه، همراه با استفراغ و سرانجام در موارد شدید، تشنج ها و بیهوشی موجب مرگ می شود.
آکونتین سم دیگری است که موجب باز نگهداشتن کانال Na+می شود این آلکالوئید در “مانکشود” که یک گیاه وحشی با گل های آبی است و در اروپا و آمریکای شمالی وجود دارد. خوردن آن باعث خارش و بی حسی دهان، گلو و پوست می شد. بی قراری، عدم تعادل، استفراغ، اسهال و تشنج نیز ایجاد می شود. علایم مشابهی نیز از خوردن “وراتریدین” یکی از آلکالوئیدهای ترشح شده توسط گیاه شبیه به خریق سفید، ایجاد می شود.
مواردی از فلج می تواند در یک اختلال ارثی نادر اتفاق بیفتد عارضه ی خانوادگی (ارثی) فلج دوره ای هیپرکالمیک (که با عنوان فلج موضعی ارثی یا سندرم گامستورپ نیز شناخته می شود) که افراد مبتلا به آن مستعد حملات ضعف ماهیچه ای هستند. این اختلال توسط یک ژن غالب غیر جنسی به ارث می رسد و در نتیجه هم زنان و هم مردان را تحت تاثیر قرار می دهد. حملات فلج در طی روز اتفاق می افتد و می تواند در اثر استراحت پس از ورزش سنگین، روزه داری یا به طور تشخیصی به خاطر خوردن k+ ایجاد شود. ضعف ماهیچه ممکن است قبل از سفت شدن آن اتفاق بیفتد به خاطر ایجاد خود به خودی پتانسیل عمل توسط فیبرهای ماهیچه ای (میوتونی) در حالی که ضعف در ماهیچه همراه با افزایش غلظت k+ در پلاسما می باشد یعنی مقدار آن به ۶ تا ۷ mM می رسد، حملات از ۱ تا ۳ ساعت طول می کشند و موجب فلج کامل ماهیچه های درگیر نمی شود. در بیماری که مبتلا به این اختلال بود، “بروکس” می توانست پتانسیل غشاء در حال استراحت را در طول حمله ثبت کند و متوجه شود که فیبرهای ماهیچه به شدت دپلاریزه شده اند (شکل ۱۷-۷). به علاوه آن ها نتوانستند به تحریکاتی که از طریق میکرو الکترود درون سلولی ایجاد شده بود، پاسخ دهند.
متعاقبا در یک نمونه ی جدا شده از ماهیچه ی بین دنده ای از یک بیمار دیگر، لمن و هورنت دریافتند که نقص در فیبرهای ماهیچه ای به خاطر وجود یک کانال Na+ غیر طبیعی بود که در پاسخ به دپلاریزاسیون ماهیچه ای یا افزایش های جزئی در غلظت k+ باز شده بود، اما در ناتوانی در غیر فعال کردن متفاوت بودند یعنی کانال بازماند. اخیرا ارتباط بسیار محکمی در یک شجره نامه ی بزرگ، بین آسیب پذیری در ضعف دوره ای و ژن کانال Na+ در کروموزوم ۱۷ انسانی یافت شده است. این ارتباط نشان می دهد که کانال Na+غیر طبیعی در این شرایط دارای نقص ملکولی است. کارهای اخیر نشان داده که یک جایگزین آمینو اسید در آن بخش از پروتئین مرتبط با بخش های S5 و S6 وجود دارد. این موضوع و انواع دیگر اختلالات کانال Na+توسط رودل و دیگران بررسی شده است.
دیستروفی ماهیچه ای میوتونی: یک نقص پمپ k+ – Na+ ؟
تا به حال هیچ گونه اختلال بالینی که قطعا مشخص باشد که از پمپاژ ناقص k+ – Na+ به وجود آمده باشد، وجود نداشته است. با این حال یک احتمال مشکل میوتونی دیستروفی ماهیچه ای است. این یک اختلال وراثتی است که توسط یک ژن غالب اتوزومال منتقل می شود که در آن تخریب رشته های ماهیچه ای و همچنین سفتی مشخص ماهیچه ها وجود دارد. برای مثال بعد از مشت کردن دست بیماران ممکن است قبل از آن که مجددا بتوانند انگشتان خود را سفت کنند نیاز به چند ثانیه وقت داشته باشند. همانند فلج دوره ای هیپرکالمی خانوادگی، سفتی یا میوتونی ناشی از خروج همزمان پتانسیله های عمل توسط رشته های ماهیچه می باشد. آنچه که این بیماری را به طور خاص جالب می سازد، تنوع زیاد نواقص بالینی مرتبط است طاسی جلوی سر، هیپرستوز جمجمه، کاتاراکت، آتروفی تخمدان و بیضه، خواب آلودگی بیش از حد و دیابت مقاوم در برابر انسولین حتی سیستم مرکزی اعصاب تحت تاثیر قرار می گیرد زیرا بیماران ممکن است تحت زوال ذهنی فزاینده قرار گیرند و در نهایت مجنون شوند. ژن این بیماری در کروموزوم ۱۹ یافت می شود و برای یک پروتئین کیناز سرین تئونین کدگذاری می شود. چندین مشاهده حاکی از آن است که یکی از پیامدهای یک ناهنجاری در این آنزیم، پمپاژ ناقص k+ – Na+ می باشد. کاهش چند لایه در فعالیت پمپاژ k+ – Na+در بیوپسی ماهیچه اسکلتی، افزایش غلظت Na+ درون سلولی در رشته های ماهیچه ای در حال استراحت و عدم توانایی رشته های ماهیچه ای برای شدید کردن پتانسیل های عمل خود به شکل سریع طی انقباضات از جمله سرنخ های مختلف می باشد.
کانال های غیر طبیعی cl- نیز باعث سفتی ماهیچه می شود.
همان طور که اشاره شد، میوتونی یک اصطلاح کلینیکی مورد استفاده برای توضیح سفت شدن خود به خودی ماهیچه هاست که توسط تحریک پذیری بالای فیبرهای ماهیچه ای ایجاد می شود. نقص غشاء می تواند به خاطر باز بودن طولانی مدت کانال های Na+ (در فلج دوره ای هیپرکالمی خانوادگی) ایجاد شود یا احتمالا به خاطر فعال سازی ناقص پمپ k+ – Na+ که موجب تجمع k+ در فضاهای درون شبکه ای می گردد و دپلاریزه شدن فیبرهای ماهیچه ای (دیستروفی ماهیچه ای میوتونی) می گردد. اما در میوتونی مادرزادی، عامل سومی برای سفتی ماهیچه وجود دارد:
غشاء فیبرهای ماهیچه ای دارای تراوایی کم نسبت به cl- هستند. یک اختلال کانالهای cl- که اولین بار در نژادی از بزها مشخص شد. همراه با میوتونی مادرزادی بود. این حیوانات باهوش همه در یک گله ی کوچک در «تنسی» به دنیا آمدند و همه پاهایشان سفت می شود و زمانی که می خواهند بپرند با سر به زمین می افتند. بریانت نشان داد که مقاومت غشایی در فیبرهای ماهیچه ای بزهای میوتونی در زمان استراحت به طور چشمگیری بالا بود. این افزایش سطح بعدا نشان داده شد که به خاطر عدم حضور اجزاء کلراید در نقل و انتقال غشایی بود.
چگونه نقص cl- در غشاء می تواند موجب میوتونی شود؟
به یاد می آوریم که در فیبر ماهیچه ای در حال استرراحت پستانداران و احتمالا کانال های cl-بیشتری نسبت به کانالهای k+ باز بودند زیرا نقل و انتقال غشایی برای cl- چندین بار بیشتر از k+است. به علاوه، هر دو نوع کانال مسئول تثبیت پتانسیل غشایی از طریق خنثی کردن افزایش کم در نفوذپذیری Na+ می باشند که در غیر این صورت ممکن است احیا کننده شوند. این اثر تثبیتی کانال های k+ و cl-از وجود داشتن اصطلاحاتی برای نفوذپذیری و میزان غلظت برای هر دو یون در معادله ی گلدمن – هاوکین – کاتز برای پتانسیل غشاء در حال استراحت، مشخص می شود. در مطالعات بعدی بزهای میوتونی “آدریان” و “بریانت” دریافتند که اگر نفوذپذیری cl- در غشاء سطحی فیبر ماهیچه ای کاهش یابد، آنگاه تجمع یون های k+ در توبول های انتقالی در طی فعالیت انقباضی، یک اثر قوی دپلاریزه کننده بر فیبر خواهد داشت. این دپلاریزاسیون متعاقبا کانال های Na+ را فعال می سازد و موجب آغاز تحریک ها به طور خود به خودی خواهد شد.
در پی سناخت نقص کانال cl-در بزمیوتونی، لیپکی و بریانت توانستند همان فنومنون را در چهار بیمار از شش بیمار مبتلا به میوتونی مادرزادی، نشان دهند. مطالعات در زمینه ی بیولوژی ملکولی، اثبات نهایی این مساله که کانال ناقص کلراید مسئول میوتونی مادرزادی است را امکان پذیر ساخت. یک ژن غیر طبیعی روی کروموزوم ۷ یافت شد. در دو خانواده با عارضه ی نهفته ی غیر جنسی، این ژن برای یک کانال cl- (clcn1) با یک فنیل آلانین برای جانشین سیستئین در یکی از نواحی تراغشایی، کد گذاری می شد. یک جهش متفاوت همان ژن دلیل بیماری بیماران با وراثت غالب غیر جنسی ذکر شد. در انواع میوتونیارثی، هیچگونه فساد فیبرهای ماهیچه ای وجود نداشت طوری که این اختلال نمی توانست به عنوان دیستروفی ماهیچه ای طبقه بندی شود. به هرحال ماهیچه ها معمولا به طور کامل باز می شوند زیرا انقباض طولانی مدت موجب هیپرتروفی فیبر ماهیچه ای می شود. یک جنبه ی جالب این اختلال آن است که سفتی ماهیچه ها در صورت انقباضات اختیاری مداوم کاهش می یابد، این شروع این عارضه است.
